Василий Павлович Аксёнов появился на свет в Казани в августе 1932 года. В семье уже подрастали двое детей — Майя, приходящаяся Василию сестрой по отцу, и Алексей, родной брат по матери. Это дети от предыдущих браков Павла Аксёнова и Евгении Гинзбург. Василий стал первым общим ребёнком пары.

У Аксенова был старший брат Алексей, он жил в Ленинграде и погиб в блокаду. Родители Аксенова были репрессированы, и он воспитывался сначала в костромском приюте для детей «врагов народа», а затем у сестры своего отца. В возрасте 16 лет Аксенов переехал в Магадан, где находилась на поселении его мать, Евгения Семеновна Гинзбург, автор книги «Крутой маршрут».

Родители «чтобы было больше шансов выжить, если его посадят» рекомендовали Аксенову идти учиться на врача. Он поступил в Казанский мединститут, из которого вскоре был отчислен из-за судимости родителей. Аксенов ездил в Москву и добился восстановления (вероятно, это стало возможным после смерти Иосифа Сталина), после чего сразу подал заявление на перевод в Ленинградский первый медицинский институт.

В 1956 году Аксенов окончил Ленинградский медицинский институт, после чего получил распределение в Ленинградское морское пароходство, где должен был работать врачом на корабле дальнего плавания.

В 1958 году в журнале «Юность» были напечатаны первые рассказы Аксенова «Факелы и дороги» и «Полторы врачебных единицы», а в 1960 году была опубликована его первая повесть «Коллеги» (впоследствии по ней был снят одноименный фильм). Благодаря этой повести Аксенов стал широко известен.

В 1975 году Аксенов написал роман «Ожог», но в тот период он не был опубликован.

В июле 1980 года Аксенов временно выехал в США, где узнал о том, что его с супругой лишили советского гражданства. Существует версия, что Аксенов, якобы организовал альманах специально для того, чтобы на него «начались гонения», поскольку он «давно собирался покинуть СССР» и «ему был нужен повод».

После отъезда в Америку Аксенов поселился в Вашингтоне, столице США, и стал преподавателем университета Джорджа Мейсона. С 1981 года он начал вести курс русской литературы в различных университетах США (семинар «Современный роман — упругость жанра», а затем курс «Два столетия русского романа»). Параллельно с этим в 1980-1991 годах Аксенов в качестве журналиста активно сотрудничал с радиостанцией «Свобода».

В 1989 году Аксенов посетил СССР по приглашению американского посла Джека Мэтлока. В 1990 году Аксенову было возвращено советское гражданство, однако перебираться в Россию он не стал. В конце 1990-х годов (по другим данным — в 2002 году), после того как Аксенов закончил свою преподавательскую деятельность в США, он перебрался в Европу и купил себе дом во Франции, на побережье Атлантики — в Биаррице. Аксенов часто приезжал в Москву. «Можно категорически сказать, что мое возвращение в Россию состоялось», — заявлял писатель в 2007 году.

В октябре 2007 года в честь 75-летия со дня рождения Аксенова мэром Казани Ильсуром Метшиным было принято решение организовать I Международный литературно-музыкальный фестиваль «Аксенов-фест». На фестиваль приехали известные писатели и поэты, в том числе и сам Аксенов.

В январе 2008 года у находящегося в Москве Аксенова случился инсульт.

В феврале 2009 года у писателя возникли осложнения, его состояние оценивалось лечащими врачами как крайне тяжелое. 6 июля 2009 года Василий Аксенов скончался.